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消旋化是指手性分子在化学反应中爆发立体异构体转变的历程，， ，，，，这一征象在多肽合成中尤为主要。。。。。氨基酸消旋化是多肽合成历程中的主要副反应，， ，，，，其异构化产品具有高度相似的物理特征，， ，，，，从而增添疏散纯化难度，， ，，，，这不但影响分子的整体构型，， ，，，，最终影响甚至改变多肽的生物活性和功效。。。。。因此，， ，，，，在多肽合成历程中坚持氨基酸的手性至关主要。。。。。
1. 碱催化的烯醇化反应：
羧酸活化形成的活性中心体在强碱性情形下或者α位毗连强吸电子基团时，， ，，，，α-H易被争取重排形成烯醇中心体。。。。。而在重新质子化的历程中是无选择性的，， ，，，，因此最终会形成外消旋氨基酸酯，， ，，，，这种消旋途径在碳二亚胺类缩合试剂介导的缩合反应中可能会形成（图1，， ，，，，Path A）。。。。。
2. 烯酮过渡态：
活化羧酸在碱性情形下爆发消除反应，， ，，，，活性基团离去形成烯酮过渡态，， ，，，，胺进攻烯酮中心体不具备立体选择性，， ，，，，因此获得消旋化的多肽产品，， ，，，，此途径可能会泛起在酰氯保存的缩合反应中（图1，， ，，，， Path B）。。。。。
3. 噁唑酮过渡态：
相较上述两种消旋机制，， ，，，，第三种消旋化爆发气制则越发常见，， ，，，，常爆发于N-� ；；；；；； ；；；；；；さ摩�-氨基酸加入的缩合反应中。。。。。羧酸经活化后，， ，，，，在碱性情形下，， ，，，，酰胺键中N-H被去质子化，， ，，，，使得活化中心体爆发分子内环化形成噁唑酮中心体，， ，，，，经由共轭阴离子的过渡态导致分子爆发消旋，， ，，，，从而胺与其爆发反应时，， ，，，，获得消旋化的多肽产品（图1, Path C）。。。。。
图1 三种消旋化途径
基于上述消旋机制剖析，， ，，，，α-H和酰胺键的N-H是引发消旋化的要害结构要素，， ，，，，通太过子设计调控这些活性位点的反应性，， ，，，，则会很大限度的降低消旋化问题。。。。。
在多肽合成中，， ，，，，消旋化水平受多重因素调控，， ，，，，主要包括缩合试剂类型、氨基酸结构特征、碱、反应溶剂和温度等相关参数。。。。。
1. 缩合试剂：
差别的缩合试剂形成的活性中心体反应活性不尽相同，， ，，，，这也导致了其爆发消旋化的可能性保存差别，， ，，，，如碳二亚胺类缩合试剂（DCC、DIC等）相较于脲正离子型（HATU、HBTU等）更容易爆发消旋化。。。。。
2. 氨基酸结构特征：
差别氨基酸具有差别的化学性子和空间构型，， ，，，，某些氨基酸在特定的条件下更倾向于爆发消旋化。。。。。除了从上述反应机制中获取的α-H和酰胺的生动氢会对消旋化爆发影响外，， ，，，，诸如底物的空间位阻效应：（1）α-C毗连的R基团位阻越大，， ，，，，越容易爆发消旋化;（2）丙氨酸和缬氨酸在同样情形下爆发缩合反应时，， ，，，，缬氨酸更容易爆发消旋化，， ，，，，约为丙氨酸的两倍。。。。。
3. 碱的影响：
缩合反应中爆发消旋化的水平与碱息息相关，， ，，，，许多缩合剂介导的缩合反应通常需要碱的加入。。。。。研究批注，， ，，，，碱的空间位阻以及碱的用量均会影响消旋化水平：在一律当量下，， ，，，，DIPEA做碱时比TEA爆发的消旋化水平更小！！！！ ；；；；；；同为DIPEA时，， ，，，，所用当量越高爆发消旋化的比例越大（在能增进反应的条件下所举行的测试）。。。。。
4.反应情形参数：
溶剂：反应中的消旋化历程通常历经的中心体是带电荷的，， ，，，，反应溶剂的溶剂化效应可能会起到稳固异构化中心体的作用。。。。。
温度：高温下会对消旋化爆发一定的影响。。。。。
1. 缩合试剂优化：
前文提到了缩合试剂对消旋化的影响很大，， ，，，，选用合适的缩合试剂或添加剂对降低消旋化水平具有很大的资助。。。。。针对古板碳二亚胺试剂易引发消旋化的问题，， ，，，，可通过引入HOBt、HOAt或Oxyma等消旋抑制试剂，， ，，，，有用降低消旋化问题。。。。。除此之外，， ，，，，接纳新型的缩合试剂如赵试剂Ynamide（MYMsA、MYTsA），， ，，，，Oxyma系列缩合试剂（COMU等）（图2）可以降低甚至阻止消旋化的爆发。。。。。
图2 新型缩合试剂
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氨基甲酸酯类� ；；；；；；せ梢越档蛧f唑酮的形成危害，， ，，，，另外，， ，，，，有些氨基酸的侧链会影响到目的反应的举行，， ，，，，如组氨酸侧链的咪唑环易诱导组氨酸的消旋化，， ，，，，选用合适的� ；；；；；；せ鏟MBOM、NAPOM能有用阻止消旋化的爆发（图3）。。。。。
图3 组氨酸侧链� ；；；；；；せ�
3.反应条件：
碱：选用大位阻，， ，，，，碱性较弱的碱可以有用降低消旋化水平。。。。。
反应溶剂：小极性非质子溶剂可以降低消旋化问题。。。。。
反应温度：较低的温度通常有助于坚持氨基酸的立体选择性。。。。。
4. 其他合成手艺：
机械合成要领：接纳球磨辅助在无溶剂或者很少溶剂的条件下举行反应，， ，，，，从而降低溶剂化效应，， ，，，，实现很高的反应收率和极小的消旋化问题。。。。。
自动化快速流动多肽合成手艺（AFPS）：相较于古板的固相合成要领，， ，，，，反应速率更快。。。。。流速增添及反应时间的缩短可以有用降低消旋化产品
微波辅助合成战略：可以加速反应速率，， ，，，，提高反应收率，， ，，，，降低消旋化水平。。。。。
参考文献：
[1] Duengo, S.; Muhajir, M. I.; Maharani, R.; et al. Epimerisation in Peptide Synthesis[J]. Molecules, 2023, 28, 8017.
[2] Guo, Y. Y.; Wang, M. Y.; Gao, Y.; Liu, G. D. Recent advances in asymmetric synthesis of chiral amides and peptides: racemization-free coupling reagents[J]. Org. Biomol. Chem., 2024, 22, 4420-4435.
[3] Magano, Javier. Large-Scale Amidations in Process Chemistry: Practical Considerations for Reagent Selection and Reaction Execution[J]. Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1562-1689.
[4] El-Faham, A.; Albericio, F. Peptide Coupling Reagents, More than a Letter Soup[J]. Chem. Rev., 2011, 111, 6557-6602.
[5] Montalbetti, C. A. G. N.; Falque, V. Amide bond formation and peptide coupling[J]. Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852.
[6] Carpino, L. A.; Ionescu, D.; El-Faham, A. Peptide Coupling in the Presence of Highly Hindered Tertiary Amines[J]. J. Org. Chem., 1996, 61, 2460-2465.
